3月4日，记者从上海交通大学仁济医院获悉，中国工程院院士、仁济医院院长夏强领导的团队近日在国际领先期刊《Nature Medicine》上发表了全球首个利用肝脏靶向体内碱基编辑技术治疗杂合子家族性高胆固醇血症的I期临床试验结果。这项研究首次证实了这种基因治疗方法在人类中的安全性和有效性，为患有这种遗传性代谢性肝病的患者摆脱终身服药的负担带来了新的希望。文章发表。上海交通大学医学院附属仁济医院供图 杂合子家族性高胆固醇血症是一种常见的遗传性代谢性肝病。由于低密度脂蛋白受体基因突变，患者患有先天性肝脏胆固醇代谢缺陷。低密度脂蛋白胆固醇从出生起就持续升高，显着增加过早发生冠心病、心肌梗塞等动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。在这项研究之前，这种疾病的唯一治疗方法是终身定期用药。患者面临着巨大的依从性挑战和沉重的治疗负担。针对这一临床难题，肝外科夏强医师、万平医师、杨泰华医师团队在上海市精准基因编辑与翻译临床技术重点研究院、中德细胞与基因治疗研究中心、上海交通大学、耀堂生物等单位的支持下，研发了全新的体内基因编辑治疗策略。该策略使用高精度腺嘌呤碱基编辑器来精确沉默肝细胞前蛋白转化酶基因枯草杆菌蛋白酶 9 (PCSK9) 和 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 修饰的脂质纳米颗粒 (LN)P) 肝脏递送系统，实现基因编辑工具双途径靶向递送至肝细胞。该临床试验共纳入6名患者，分0.2、0.4和0.6 mg/kg三个剂量组进行研究，从疗效和安全性两方面验证该基因疗法的临床价值。疗效数据显示，治疗24周后，高剂量0.6 mg/kg组患者血清PCSK9水平平均降低74.4%，血清低密度。脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平平均降低52.3%，低血脂保持稳定。在安全性方面，临床试验期间没有发生3级或以上不良事件，也没有患者因不良事件而终止试验。患者最常见的副作用是与输注相关的反应，例如发烧和肌肉疼痛，这些反应会在 24 小时内自行消失。有些患者的转氨酶会暂时升高，但通常会随着时间的推移恢复正常。在短时间内。此外，研究团队利用多维技术全面评估脱靶风险，未发现DNA或RNA水平的脱靶编辑，证实了治疗的精准性。这项研究的结果代表了杂合子家族性高胆固醇血症治疗的重要进展。患者通过单次静脉输注这种基因编辑药物即可实现稳定、长期的降脂。其疗效与现有PCSK9单克隆抗体相当，但不需要终生定期给药，从根本上解决了传统治疗的依从性问题。问题。夏强博士表示，家族性高胆固醇血症患者需要终生服药，治疗负担很大，并表示这项研究首次证明单次静脉输注碱基编辑疗法即可实现持续降脂，为未来的治疗提供了新的希望。或患者减轻用药负担，实现疾病的长期控制。研究团队计划对参与临床试验的患者进行长达15年的长期随访，以持续监测治疗效果。我们还将进一步优化脂质纳米颗粒配方，以增强治疗的临床效益，并将这一创新疗法推进到更成熟的临床应用阶段。
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