通过恢复 NAD+ 稳态等核心生理过程来增强大脑的内在弹性，有望成为一种新颖且具有潜在变革性的治疗策略。医学界一直认为阿尔茨海默病（AD，俗称“阿尔茨海默病”）是一种不可逆的神经退行性疾病，患者的记忆力和认知能力持续快速或缓慢地下降。目前阿尔茨海默病的治疗主要旨在减缓疾病的进展，但效果往往有限。最近的研究提出了一个新观点，即阿尔茨海默病可能是可逆和治愈的。该研究于 1 月 20 日发表在《细胞报告医学》杂志上。研究表明，用药物恢复大脑中关键分子的平衡不仅可以阻止疾病进展，甚至可以逆转小鼠模型中已经发生的晚期病理和认知衰退。在在大脑中，阿尔茨海默病的常见病理特征包括一系列级联变化，例如β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积、缠结蛋白tau的异常磷酸化、炎症反应和血脑屏障损伤。即使这些变化影响病理标志物，治疗也很困难，因为经常发现患者的功能改善有限，这表明疾病背后可能有多种致病途径在起作用。该研究的重点是一种名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的分子，它是细胞中非常重要的辅酶，以及脑细胞自我修复的能力。神经元需要维持放电、维持突触传递、清除垃圾蛋白、修复DNA损伤，所有这些都需要持续的能量供应和分子修复系统的激活。 NAD⁺ 就像这些过程中的“调解者”。它还被参与各种酶的消耗一方面是能量代谢，另一方面是修复。理论上，当 NAD⁺ 供应不足或不平衡时，细胞更难抵抗氧化应激、DNA 损伤、炎症和线粒体功能下降。这最终导致阿尔茨海默氏症。在疾病产生的 Aβ 和 tau 蛋白斑块等症状的压力下，大脑可能更容易失去自我修复的“弹性”。研究人员首先追踪了阿尔茨海默病病程中 NAD⁺ 的变化趋势。他们发现，在阿尔茨海默病小鼠模型中，NAD 稳态（即 din Balanceamic）发生了严重改变，并且改变的程度与疾病的严重程度呈正相关。基于这一发现，研究小组在两种不同类型的晚期阿尔茨海默病小鼠模型中测试了一种名为 P7C3-A20 的化合物。该药物可有效恢复大脑中 NAD+ 的稳态。一种是5xFAD小鼠，它是由淀粉样蛋白（Aβ），另一种是PS19小鼠，是由tau蛋白病引起的。这两个模型均模拟阿尔茨海默病的两个主要病理特征。在实验中，研究人员等到小鼠表现出明显的病理特征和严重的认知障碍（相当于人类的晚期阶段）才开始实验。 P7C3-A20药物治疗数月。结果显示，接受治疗的小鼠患有晚期阿尔茨海默氏病的患者完全康复了。他们的认知功能，包括学习和记忆能力，得到了完全恢复。与此同时，脑部的各种病理损伤，如tau蛋白磷酸化异常、血脑屏障渗漏、氧化应激、DNA损伤、神经炎症等重要病理指标也得到逆转并恢复正常。研究小组随后分析了人类阿尔茨海默病患者的脑组织样本，还发现了 IMB 之间的联系。NAD+稳态与疾病严重程度的平衡。一些阿尔茨海默病患者大脑中存在大量淀粉样斑块，但他们的认知功能保持完整，这就是为什么他们被称为“无痴呆症状的阿尔茨海默病神经病理改变”。通过检查他们的 DNA，研究人员发现这些人的大脑能够更好地维持 NAD+ 稳态，进一步证明了这种平衡在对抗阿尔茨海默病中的重要性。作者在论文中指出，这些发现对阿尔茨海默病是一种“不治之症”的传统观点提出了质疑。研究表明，早期认知能力下降不仅是神经元的永久死亡，而且是大脑内部的修复和恢复。这已被证明是由于压力机制的失败造成的。因此，通过恢复NAD+等核心生理过程来增强大脑的内在弹性细胞间稳态有望成为一种新颖且具有潜在变革性的治疗策略。研究人员还强调，虽然这些在小鼠身上的发现非常令人鼓舞，但还需要大规模的临床试验来测试这种方法的安全性和有效性，然后才能将其转化为对人类患者的有效临床治疗。参考文献：Chaubey, K.、Vázquez-Rosa, E.、Tripathi, S.J. 等人。对小鼠晚期阿尔茨海默病的药理学逆转以及人脑中潜在治疗节点的鉴定。细胞代表医生（2026）。 https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535本报记者 季静杰
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